同种异体DC疫苗技术用于新冠，开发商已经向加州再生医学研究所申请额外资助丨医麦猛爆料
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2020年5月7日/医麦客新闻 eMedClub News/--Lineage Cell Therapeutics，一家致力于开发新型细胞疗法的生物技术公司，近日宣布，已经向加州再生医学研究所(CIRM)申请拨款，以支持使用该公司的同种异体树突状细胞（DC）疗法VAC，来开发一种潜在的针对SARS-CoV-2病毒的疫苗。
为了应对COVID-19大流行，CIRM最近批准了紧急资金和500万美元的拨款，用于经同行评审的再生医学和干细胞研究，这些研究可迅速推进对COVID-19的治疗。这笔资金将作为加快审批程序的一部分发放。
Lineage Cell Therapeutics公司的VAC是一种同种异体或非患者特异性的（现货型的）产品候选平台，旨在刺激患者对抗原的免疫反应，这些抗原通常在癌细胞中表达，而在正常成人细胞中不表达。早期的VAC程序称为VAC1，由自体树突状细胞(DC)组成，为同种异体候选产品VAC2提供了概念验证。
树突状细胞(dendritic cell，DC)是机体内最有效的抗原呈递细胞，它能指挥机体的免疫系统攻击并消灭有害的病原体和有害的细胞。由于抗原是在给药前外源性加载到树突状细胞中的，因此VAC是一种可以进行修饰以携带任何抗原（包括患者特异性肿瘤新抗原或病毒抗原）的平台技术。
▲VAC2平台（图片来源:Lineage Cell Therapeutics官网 ）
2019年8月26日，Lineage Cell Therapeutics宣布，美国专利商标局（USPTO）已为该公司VAC2技术平台授予专利（专利号10,344,262）。VAC2是一个从人胚胎干细胞（hESC）产生DC疫苗的平台。具体来说，VAC2候选产物是由多能性细胞系通过定向分化技术产生的，由一群未增殖的成熟树突状细胞(DC)组成。
其中多能细胞作为VAC2生产的起始材料为其增加了几个额外的优点。与依赖于使用患者自身血液的方法相比，多能细胞技术提供了一个可扩展的系统，可以在一个批次中生产大量疫苗剂量，降低制造成本，提高产品一致性，为患者提供更广泛的通道。
VAC2平台的潜在优势：
单主单元库，具有可扩展性和一致性 可根据需要提供现成的服务 没有已知明显的脱靶效应 低AE相关的治疗费用 预计COGS低于CAR-T 与化疗联合使用 与免疫检查点抑制剂结合使用 VAC2旨在克服第一代I-O组合和自体方法的局限性， 同时提供与CAR-T，CTL4或ICI组合或竞争的成本和安全优势。
VAC2的临床开发正在与全球最大的独立癌症研究慈善机构英国癌症研究中心（CRUK）合作进行，CRUK对VAC2试验进行全额资助和并负责实施。为了靶向癌细胞，VAC2被设计用于表达肿瘤选择性抗原端粒酶，进而刺激患者对端粒酶的免疫应答。端粒酶在超过85％的肿瘤中存在。（端粒酶通常在癌细胞中表达，但不会在正常成体细胞中表达。）
目前，VAC2在晚期/切除的非小细胞肺癌（NSCLC）的1期研究已经进行注册，该研究的主要终点是6次皮内注射的安全性和耐受性。CRUK完成第1阶段研究后，以获取试验中生成的数据，然后进一步开发VAC2。
▲产品管线（图片来源:Lineage Cell Therapeutics官网 ）
树突状细胞(DC)是目前发现功能最强的专职抗原提呈细胞(antigen presenting cell，APC)，其抗原呈递功能远强于巨噬细胞、B细胞等其他抗原呈递细胞，具有强大的激活CD8+、CD4+T细胞的能力，并能分泌多种细胞因子参与免疫调节与应答。
DC疫苗在肿瘤疫苗领域中起步较早，2010年4月，一款名为Provenge的DC疫苗就被美国FDA批准上市，用于治疗前列腺癌，这也是首个FDA批准的肿瘤疫苗。此后Provenge几经转折，最后被中国民营企业三胞集团斥资8.19亿美元收入囊中。
后期由于高昂的生产成本、复杂的操作和市场推广等因素一定程度上影响了DC疫苗的后续发展；但是DC疫苗作为极具潜力的癌症治疗性疫苗，仍有不少的企业专注于该领域，全球范围内也陆续有几款DC疫苗获批上市；此外，多项研究进入I、II期甚至III期临床试验阶段，越来越多的试验数据也证实了DC疫苗在癌症领域的潜力。
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Lineage首席执行官Brian M. Culley说：“一些临床证据鼓励我们将VAC技术应用于开发针对SARS-CoV-2和其他冠状病毒的预防性疫苗。据最近发表的论文报道，感染冠状病毒的患者表现出适度的中和抗体滴度并且T细胞反应减弱，这表明传统的疫苗方法可能难以通过细胞免疫反应产生长期保护。我们相信，树突状细胞是人体最有效的抗原呈递细胞，它可以将病毒抗原呈递到免疫系统，以增强强健的免疫记忆，并提供持续多年的保护，对抗感染的严重后果。这对一线医护人员和其他有反复接触风险的人尤其有益。”
▲ Brian M. Culley（图片来源:Lineage Cell Therapeutics官网 ）
杜克大学医学中心(Duke University Medical Center)在VAC1（来自VAC平台的第一个候选产品）早期临床试验中收集的各种癌症患者的临床数据显示，几乎所有患者都出现了抗原特异性T细胞免疫应答的证据。这些和其他的数据为利用树突细胞向人体免疫系统提供抗原的潜在机制提供了验证。
而Lineage公司在评估COVID-19流行解决方案的细胞疗法公司中或是独一无二的，因为他们并不关注晚期重症监护，而是关注对感染提供长期预防，这可能有助于减少住院治疗的需要，并解决目前正在开发的重症监护和体液免疫方法之间的一个关键缺口。最理想的情况是，在高危人群中对COVID-19的防护将变得持久。
Culley先生还表示：“通过我们的同种异体树突状细胞平台来呈递病毒抗原，需要先进行制造工艺的开发和创造新的表达结构，然后才能提交IND申请进行临床评估。这将需要一定的资金投入，但我们认为我们有能力管理这个新项目和我们现有的干性AMD（年龄相关性黄斑变性）和脊髓损伤的项目。我们最近从出售 OncoCyte股份中筹集了380万美元现金，如果获得批准，这笔资金连同提交给CIRM的转化研究补助金申请将有助于支持我们在这一领域的工作。我们还打算为这个项目寻求更多机会与支持。”
值得一提的是，国内翊博普惠一直以来专注免疫细胞抗肿瘤、抗病毒技术及疫苗产品的研发、生产和临床转化。作为全球首家打造人类DC细胞资源库，以免疫细胞抗肿瘤、抗病毒技术见长的企业，公司时刻关注此次疫情发展，第一时间启用人类DC细胞资源库内DC细胞，开展新冠病毒防治结合的通用型DC细胞疫苗的研制。公司采用不同于以往的DC细胞技术，实现病毒抗原在DC细胞内的高效表达、加工及递呈，目前已经进入抗病毒药效的验证阶段。同时，翊博普惠在已经推动的抗肿瘤DC疫苗项目中证实了此类DC疫苗的安全性。
目前，全球新冠肺炎疫情仍然不容乐观，在没有特效药的情况下，疫苗是打赢这场防控战的关键。
国内外的新冠疫苗开发如火如荼，mRNA疫苗、DNA疫苗、病毒灭活疫苗、重组腺病毒疫苗等已经进入临床试验阶段。我们期待DC疫苗技术能为新冠疫苗的开发添砖加瓦，进一步提高疫苗开发成功的可能性！
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参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/lineage-cell-therapeutics-to-apply-allogeneic-dendritic-cell-therapy-program-to-covid-19-vaccine-development/
2.Lineage Cell Therapeutics官网
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